- 제약학과 윤화영 교수팀, 천연물 정밀 전합성부터 항산화 생리활성까지 아라인 반응으로 제어

- 치환기에 의해 제어되는 아라인 반응 메커니즘 규명…합성 유도체 의약학적 활용 가능성 제시

- 전합성 과정에서 항산화 활성 더 강한 후보물질도 발굴…소재·신약 개발 기대

국내 연구팀이 포도와 와인 속 건강 성분으로 알려진 ‘레스베라트롤’에서 유래한 복잡한 천연물을 실험실에서 효율적으로 합성하고, 더 강한 항산화 활성을 지닌 후보 물질까지 찾아내는 데 성공해, 향후 항산화 소재와 의약품 후보물질 발전에 활용될 것으로 기대된다.

부산대학교(총장 최재원) 제약학과 윤화영 교수 연구팀은 반응성이 매우 높아 제어가 어려운 것으로 알려진 ‘아라인(aryne) 반응’의 위치선택성을 조절해 레스베라트롤 유래 천연물인 laetevirenol A(레테비레놀 A)와 isoampelopsin D(아이소암펠롭신 D)의 전합성(total synthesis, 천연물이나 복잡한 유기화합물을 단순한 출발물질로부터 일련의 화학적 합성 과정을 거쳐 최종적으로 완전히 합성하는 연구)에 성공했다고 20일 밝혔다. 연구팀은 계산화학적 분석을 통해 아라인 반응이 특정 위치에서 선택적으로 일어나는 원리도 규명했다.

‘아라인 반응’은 원자들이 고리 형태로 연결된 안정된 화학 구조인 방향족 고리에 인접한 두 탄소 사이의 결합이 매우 높은 반응성을 갖는 고반응성 방향족 중간체를 만들어 새로운 결합을 형성하는 유기화학 반응이다. 이번 연구에서는 반응성은 높지만 다루기 힘든 아라인 반응을 원하는 위치에서 일어나게 정밀하게 제어해 복잡한 천연 항산화 물질을 만들었다.

레스베라트롤은 포도·와인 등에 존재하는 천연 폴리페놀 성분으로, 항산화·항염증 등 다양한 생리활성이 알려져 있다. 레스베라트롤에서 유래한 천연물들은 구조가 다양하고 의약학적 활용 가능성이 높아 주목받아 왔다. 그러나 구조가 복잡해 원하는 형태로 합성하거나 다양한 유도체를 확보하는 데 한계가 있었다.

특히 laetevirenol A는 독특한 phenanthrene(페난트렌, 벤젠고리 3개가 꺾인 형태로 이어진 구조) 골격을 가진 레스베라트롤 이합체로, 합성 난도가 높은 천연물로 꼽힌다. 연구팀은 여러 치환기를 가진 아라인의 반응성을 비교한 결과, 특정 할로겐 치환 아라인을 활용하면 원하는 위치의 생성물을 우세하게 만들 수 있음을 확인했다.

이를 바탕으로 연구팀은 laetevirenol A의 핵심 구조인 phenanthrene 골격을 효율적으로 구축했으며, 상용 출발물질로부터 총 9단계에 걸쳐 전합성을 완성했다. 또한 isoampelopsin D의 전합성 과정에서도 분자 간 aryne-ene(아라인-엔) 반응의 위치선택성을 조절해 목표 구조를 성공적으로 합성했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 재원의 연구개발사업 지원을 받아, 부산대 제약학과 윤화영 교수가 교신저자, 응웬후롱 연구원이 제1저자로 수행했다. 충남대 이석우 교수, 부경대 김연준 교수, 부산대 정기웅 교수 연구팀도 공동 연구진으로 참여했다.

충남대·부경대 연구팀은 계산화학적 분석을 통해 아라인 반응의 위치선택성이 조절되는 원인을 면밀히 분석했다. 연구팀은 아라인에 도입된 치환기에 따라 반응 경로 및 전이상태의 안정성이 달라지며, 이러한 차이가 최종 생성물의 위치선택성에 큰 영향을 미치는 것으로 확인했다. 전이상태에서 발생하는 분자 구조의 왜곡 에너지와 분자 간 상호작용이 위치선택성에 중요한 영향을 미친 것이다.

또한 부산대 정기웅 교수팀은 전합성 과정에서 확보한 유도체의 생리활성도 함께 평가했다. 그 결과 대부분의 합성 유도체가 항산화 활성을 나타냈으며, 일부 유도체는 천연물보다 우수한 활성을 보여, 유도체 합성을 통한 항산화 활성 향상 가능성을 보였다.

이번 성과는 위치선택적 아라인 반응을 복잡한 천연물 전합성에 적용했을 뿐 아니라, 다양한 유도체 합성과 생리활성 평가까지 확장했다.

윤화영 부산대 교수는 “이번 연구는 높은 반응성을 지닌 아라인의 분자 간 반응에서 위치선택성을 규명하고 제어해 복잡한 천연물의 전합성에 적용했다”며 “향후 아라인을 활용한 다양한 천연물과 그 유도체의 합성, 의약학적 용도 탐색에 활용될 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구 결과는 미국화학회가 발행하는 화학 분야 학술지 『미국화학회지(Journal of the American Chemical Society, JACS)』 온라인 8월 4일자에 게재됐다.

논문 제목: Traversing the Regioselectivity of Intermolecular Pericyclic Aryne Reactions: Total Syntheses of Laetevirenol A and Isoampelopsin D (분자간 고리형 아라인 협동반응의 위치선택성 규명: Laetevirenol A와 Isoampelopsin D의 전합성) - 논문 링크: https://doi.org/10.1021/jacs.6c07493